美国科罗拉多州立大学Jeffrey S. Bandar课题组Chem. Sci.：碱催化苯乙烯衍生物的反马氏水合反应

导读：

近日，美国科罗拉多州立大学Jeffrey S. Bandar课题组开发了一种碱催化1-环丙基乙醇与苯乙烯衍生物的加成反应以及随后通过酸性反应后处理的过程，从而实现反马氏水合反应。课题组通过对超级碱（P₄-t-Bu）与无机碱（KOt-Bu/18-crown-6）的进行对比发现，超级碱具有更高的反应性以及区域选择性。该策略具有底物范围广泛、反应条件温和、操作简单、官能团兼容性高等特点。此外，通过将水合/环化反应相结合，可合成一系列2,3-二氢苯并呋喃衍生物。相关研究成果发表在Chem. Sci.上（DOI: 10.1039/D2SC02827A）。

（图片来源：Chem. Sci.）

正文：

β-芳基醇是一种重要的结构单元，广泛存在于各类生物活性分子、天然产物中（Figure 1a），同时也是相关药物合成中的关键砌块（Figure 1b）。在药物化学中，经常使用β-芳基醇进行结构活性关系（SAR）的研究（Figure 1c）。目前，芳基乙酸的还原和苯乙烯衍生物的硼氢化/氧化反应是合成β-芳基醇的两种常见方法。然而，此类反应存在一定的局限性，如非商业的芳基乙酸常需多步合成；传统的化学计量硼氢化/氧化反应对于缺电子或邻位取代的苯乙烯和杂芳基变体通常没有选择性且收率低。因此，仍需开发一种更为高效的合成β-芳基醇的新方法。

近些年来，芳基取代烯烃的催化反马氏水合反应已成为化学计量硼氢化/氧化反应的可行性替代策略。最近，化学家们报道了一些苯乙烯衍生物的反马氏水合反应，如三重接力催化策略、生物催化策略、光催化烯烃氧化策略等。然而，对于一些更为复杂的苯乙烯底物（如乙烯基N-杂芳烃）仍有待进一步的研究。

（图片来源：Chem. Sci.）

最近，Bandar课题组报道了开发了一种磷腈超级碱（phosphazene superbase）P₄-t-Bu或KO-t-Bu/18-crown-6催化醇类亲核试剂与芳基取代烯烃的加成反应，反应中水不参与（Figure 2）。在加氢醚化之后，通过简单的脱保护可直接获得具有完全区域控制性的β-芳基醇。

（图片来源：Chem. Sci.）

基于前期的工作总结，作者以P₄-t-Bu作为碱性催化剂，甲苯作为溶剂，2-氯-3-乙烯基吡啶1作为烯烃模型底物，对含氧亲核试剂的范围进行了研究（Scheme 1a）。研究表明，当使用1-环丙基乙醇作为亲核试剂时，可获得82%收率的醚化产物2。随后，2在甲磺酸/甲苯反应体系中进行快速脱保护后，可获得87%收率的β-芳基醇产物3。这一步涉及环丙基稳定的碳阳离子水解机理（Scheme 1b）。

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紧接着，作者对反应的底物范围进行了扩展（Table 1）。首先，作者通过对比超级碱（P₄-t-Bu in PhMe）与无机碱（KOt-Bu/18-crown-6 in DME）对于反应收率的影响发现，使用P₄-t-Bu可获得更高的收率（如3和5-7）。其次，一系列不同取代的苯乙烯衍生物、乙烯基杂芳烃、喹啉衍生物和噻唑衍生物，均可与4顺利反应，获得相应的产物8-19，收率为44-83%。

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与传统的硼氢化/氧化反应（使用BH₃·THF和9-BBN）相比，该策略具有出色的区域选择性。作者通过底物20-22的收率以及选择性进行了对比（Scheme 2a）。此外，该策略比传统的硼氢化/氧化反应具有更高的官能团兼容性，如产物23-25中的C-S键以及烯基官能团在硼氢化/氧化反应中很敏感，而在该反应中可以兼容（Scheme 2b）。

（图片来源：Chem. Sci.）

为了进一步证明反应的实用性，作者进行了克级规模实验（Table 3）。22与4在P₄-t-Bu/PhMe的条件下反应，可获得1.4克70%收率的产物17。20与4在KO-t-Bu/18-crown-6/DME条件下反应，可获得4.2克73%收率的产物10。26与4在KO-t-Bu/18-crown-6/DME条件下反应，可获得1.9克71%收率的产物27。

（图片来源：Chem. Sci.）

最后，作者发现在水合反应之后继续进行金属催化的环化反应，可生成一系列2,3-二氢苯并呋喃衍生物28-32，收率为62-88%（Scheme 4）。

（图片来源：Chem. Sci.）

总结：

美国科罗拉多州立大学Jeffrey S. Bandar报道了一种碱催化1-环丙基乙醇与苯乙烯衍生物的反马氏水合反应，合成了一系列β-芳基取代醇衍生物。在该反应中，超级碱（P₄-t-Bu）比无机碱（KOt-Bu/18-crown-6）具有更高的反应性以及区域选择性，但在克级规模实验中，无机碱更为实用。此外，该策略具有底物范围广泛、反应条件温和、操作简单、官能团兼容性高等特点。

论文信息：

A Base-Catalyzed Approach for the anti-Markovnikov Hydration of Styrene Derivatives

Spencer P. Pajk†, Zisong Qi†, Stephen J. Sujansky and Jeffrey S. Bandar*

Chem. Sci. DOI: 10.1039/D2SC02827A

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